Quelques familles de patients LDM
Les thérapies
Les greffes :
Le Pr. William Krivit et le Pr. Charles Peters ont exposé leurs résultats en matière de greffe de moelle osseuse. Le Pr. Krivit a illustré son propos à l’aide de l’histoire de quelques un de ces patients à travers le monde.
Cette équipe a réalisé de grands progrès dans cette technique et a acquis une bonne maîtrise du pronostic d’évolution des patients après une greffe ce qui reste malgré tout un sujet délicat.
Leurs résultats, pour la greffe réalisée à partir de sang de cordon (prélevé sur le reste du cordon ombilical après une naissance), sont également prometteurs.
Le Doc. Maria Escolar a présenté les données du Doc Kurtzberg’s sur une étude comparative, de l’efficacité de la greffe réalisée à partir de sang de cordon. Treize patients ont participé à cette étude : quatre ayant la forme juvénile tardive, huit de la forme juvénile et un asymptomatique. Des échantillons de sang de cordons ayant une forte activité enzymatique ont été selectionnés. Seuls 8 patients ont survécus.
Le Doc Escolar a conclu que :
Chez les patients ayant développé des symptômes, la maladie continuait à évoluer.
Sur les patients asymptomatiques, la transplantation pratiquée tardivement, présentait plus de risques de complications mais apportaient des améliorations neurologiques en cas de succès.
Les meilleurs résultats ont été obtenus sur les nouveaux nés.
Une équipe italienne représentée par le Pr. Luigi Naldini et par le Doc. Alessandra Biffi travaille sur une approche de thérapie génique basée sur la greffe de moelle osseuse.
Cette technique, très prometteuse pour les enfants asymptomatiques, limitera les risques liés à la greffe classique (10 à 15% de décès) et devrait aussi améliorer les résultats.
En fait le greffon (prélèvement de moelle osseuse) proviendra du malade lui-même, il sera génétiquement modifié, ex vivo, à l’aide d’un vecteur viral (lentivirus inactivé chargé de transférer le gène corrigé au cœur des cellules).
La suite du protocole est identique à une greffe de moelle classique: destruction de la moelle du patient par chimiothérapie puis injection du greffon en intraveineuse.
Les grands espoirs de ce traitement tiennent dans le fait que, le greffon provenant du malade lui-même, les risques de rejet deviennent très faibles. De plus, la manipulation du gène déficient provoquerait sa surexpression le rendant plus efficace que naturellement.
Cette équipe envisage des essais sur l’homme d’ici deux à trois ans.
Les indications resteront, au début, identiques à celles de la greffe classique, c'est-à-dire, une absence de symptômes cliniques.
Les techniques utilisant la transplantation de moelle ou de sang de cordon restent tributaires de la qualité et de la rapidité du diagnostic.
Ce sujet a été longuement débattu et la nécessité de la mise en place d’un fichier mondial reprenant les phénotypes d’un maximum de patients a été évoquée.
Cette base de données permettrait de mieux connaître le maladie et ainsi d’orienter plus facilement le choix de la thérapie, actuelle ou future, à appliquer.
Aujourd’hui, cette maladie est très mal connue du corps médical, et les erreurs de diagnostic sont encore trop nombreuses, un travail de fond est nécessaire pour changer cet état de fait.
Le Doc. Takashi Shimada a présenté ses travaux sur le transfert direct de gènes dans le cerveau.
Le Doc. Shimada utilise un adénovirus chargé de transmettre le gène codant pour l’arylsulfatase A (ASA) au cœur du cerveau.
Dans son approche il associe l’ ASA avec la FGE qui est une enzyme chargée d’activer l’ASA.
Cette technique demande le transfert de deux gènes simultanément ce qui complique les choses.
Ses résultats semblent prometteurs sur la souris, mais le Doc. Shimada n’a pas annoncé de délais pour l’expérimentation sur l’homme.
Le Doc. Nathalie Cartier Lacave travaille, elle aussi, sur le transfert direct du gène dans le cerveau.
Elle utilise pour ce faire un adénovirus (produit en France) modifié qui après injection directement dans le cerveau transfère le gène codant pour l’ASA au cœur des cellules nerveuses.
Les études quelle a mené sur la souris ont donné d’excellents résultats, elle envisage, aujourd’hui, de pratiquer l’expérience sur des singes afin de contrôler la diffusion du vecteur dans un cerveau plus gros (s'il existe un modèle murin pour la LDM, le singe ne développe pas la maladie et ne sert donc qu’a valider l’efficacité du vecteur)
Son travail a été qualifié de « brillant » par plusieurs chercheurs de l’assistance.
Elle envisage le passage aux essais cliniques à l’horizon 2007/2008.
S’il n’est pas encore décidé sur quels types de malades ces techniques seront testées, leur efficacité potentielle permet d’espérer traiter des patients symptomatiques.
Le Doc. Volkmar Gieselmann mène une étude sur l’arylsulfatase A recombinante produite par le laboratoire danois Zymenex.
Ces travaux représentent une approche inattendue du traitement de la LDM.
La thérapie par enzyme de substitution est déjà utilisée pour certaines maladie lysosomales. La LDM touchant le système nerveux central, tout effet d’une enzymothérapie par voie sanguine semblait compromis par la barrière hémato-encéphalique.
En effet il est impossible pour de grosses molécules telles que l’ASA de pénétrer dans le cerveau à travers le système vasculaire.
Chez la souris, l’équipe du Doc. Gieselmann a révélé la présence de l’ASA recombinante dans le foie et les reins dès la première injection.
Comme prévu, ils n’ont retrouvé que de faibles traces d’ASA dans le cerveau de l’animal.
En revanche, lorsqu’ils ont suivi l’évolution du stockage des sulfatides celui-ci a diminué partout rapidement mais aussi de façon significative dans le cerveau.
Ces résultats permettent de grands espoirs pour les malades.
Les essais de toxicologie ont commencé et les premiers résultats semblent encourageants.
La mise au point de ce type de molécules demande environ huit ans, les recherches ont commencé en 1998.
Selon les dires de M. Fogh, Président de la Zymenex, on peut espérer que des essais phase I soient envisagés en fin 2006.